请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

本品活性成份为甲磺酸奥希替尼化学名称：N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(l-甲基-lH-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2烯酰胺甲磺酸盐 化学结构式: #1 分子式:C28H33N7O2·CH4O3S 分子量:595.71

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化药及生物制品 >> 治疗非小细胞肺癌的靶向药物

本品适用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗。

(1)40mg；(2)80mg(按C28H33N7O2计)

本品应由在抗肿瘤治疗方面富有经验的医生处方使用。在使用本品治疗局部晚期或转移性NSCLC前，首先需要明确EGFRT790M突变的状态。应采用经过充分验证的检测方法确定存在EGFRT790M突变方可使用本品治疗(详见【注意事项】)。剂量本品的推荐剂量为每日80mg，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。如果漏服本品1次，则应补服本品，除非下次服药时间在12小时以内。本品应在每日相同的时间服用，进餐或空腹时服用均可。剂量调整根据患者个体的安全性和耐受性，可暂停用药或减量。如果需要减量，则剂量应减至40mg，每日1次。出现不良事件(AE)和毒性后的减量原则请见表1。表1.出现不良事件后甲磺酸奥希替尼片的剂量调整原则 #1 特殊人群无需因为患者的年龄、体重、性别、种族和吸烟状态对剂量进行调整(见【药代动力学】)。肝功能损害轻度肝功能损害(总胆红素<正常值上限(ULN)且谷草转氨酶(AST)达1至1.5xULN；或总胆红素达1至1.5xULN，AST不限)患者无需进行剂量调整，但此类患者仍应慎用本品。中重度肝功能损害患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。在获得更多信息前，不建议中重度肝功能损害患者使用本品。(见【药代动力学】)。肾功能损害轻中度肾功能损害患者使用本品时无需进行剂量调整。重度肾功能损害患者使用本品的数据有限。终末期肾病(经Cockcroft和Gault方程计算的肌酐清除率(CLcr)<15mL/min)或正在接受透析的患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。患有重度或终末期肾功能损害的患者应慎用本品(见【药代动力学】)。给药方法本品为口服使用。本品应整片和水送服，不应压碎、掰断或咀嚼。如果患者无法吞咽药物，则可将药片溶于50mL不含碳酸盐的水中。应将药片投入水中，无需压碎，直接搅拌至分散后迅速吞服。随后应再加入半杯水，以保证杯内无残留，随后迅速饮用。不应添加其它液体。需要经胃管喂饲时，可采用和上述相同的方式进行处理，只是最初溶解药物时用水15mL，后续残余物冲洗时用水15mL。这30mL液体均应按鼻胃管生产商的说明进行喂饲，同时用适量的水冲洗。这些溶解液和残余液均应在将药片加入水中后30分钟内服用。

安全性数据总结(不考虑因果关系)在两项全球单臂临床试验中(AURA扩展研究II期部分和AURA2研究)获得了411名既往接受过治疗的T790M突变阳性的NSCLC患者使用本品的安全性数据，这些患者服用的剂量为每日80mg。411例患者中，333例暴露于本品治疗至少6个月；97例患者暴露至少9个月；但是，无患者暴露达12个月。本品治疗组患者中最常见(>20%)不良事件为腹泻(42%)、皮疹(41%)、皮肤干燥(31%)和指(趾)甲毒性(25%)。导致剂量减少或中断治疗的最常见不良事件为心电图QTc间期延长(2.2%)和中性粒细胞减少(1.9%)。2%或2%以上患者报告的严重不良事件为肺炎和肺栓塞。本品治疗组4例患者(1%)出现致死性间质性肺病/非感染性肺炎不良事件。1例以上患者报告的其它致死性不良事件包括感染性肺炎(4例患者)和心脑血管意外/脑出血(2例患者)。本品治疗组5.6%患者因不良事件而中止治疗。导致中止治疗的最常见不良事件为间质性肺病/非感染性肺炎和脑血管意外/脑梗死。 #1安全性数据总结(明确为药物不良反应的部分)表3列举了服用本品的患者中常见的药物不良反应(ADR)发生率。不良反应根据MedDRA的系统器官分类(SOC)进行列表。在每个系统器官分类内部按发生频率对ADR进行了排列，其中频率最高的ADR居首。在每个频率类别内则按严重程度的降序对ADR进行排列。此外，依据CIOMSIII的常规概念对每项ADR相应的发生频率进行了归类，这些发生频率的类别为：极常见(≥1/10)；常见(>1/100至<1/10)；少见(≥1/1,000至<1/100)；罕见(≥1/10,000至<1/1,000)；极罕见(<1/10,000)；不详(根据现有数据无法估计)。本节仅纳入了已经结束的研究获得的数据，在这些研究中，患者的暴露量是已知的。 #2AURA17安全性数据总结在亚太地区II期研究(表4.AURA17，参见【临床试验】)中获得了171名(其中148名为中国患者)既往接受过治疗的T790M突变阳性的NSCLC患者使用本品的亚太人群安全性数据，这些患者服用的剂量为每日80mg。AURA17的安全性数据与全球II期安全性数据一致。绝大多数不良反应的严重程度为1或2级。最常报告的ADR有：腹泻(29%)和皮疹(20%)。AURA17研究中，CTCAE3级以上不良事件的发生率为14%。在以每日80mg的方案接受本品治疗的患者中，因ADR减量的患者占0.6%。有1.2%的患者因为不良反应或实验室检查异常而提前停药。 #3 特定药物不良反应的描述间质性肺病(ILD)II期研究期间，有6.2%的日本裔患者出现了ILD，而非日本裔亚裔患者和非亚裔患者的发生率分别为1.2%和2.4%。ILD或ILD样不良反应发生的中位时间为2.7个月(见【注意事项】)。QTc间期延长AURAex和AURA2研究的411名患者中，1名患者(0.2%)的QTc间期延长，并超过了500ms，有11名患者(2.7%)的QTc间期较基线值延长了60ms以上。对本品进行的一项药代动力学分析预测，QTc间期延长的发生率会出现浓度依赖性增加。AURAex或AURA2研究期间无心律失常事件报告(见【注意事项】)。心肌收缩力改变AURAex和AURA2研究中(N=411)，具有基线和至少1次随访的LVEF评估的患者中2.4%(9/375)发生左心室射血分数(LVEF)下降>10%，且下降至<50%。老年患者在临床研究期间服用奥希替尼的患者中(N=411)，有46%的年龄达65周岁或以上，有13%的年龄在75周岁或以上。和年龄较轻的受试者(<65岁)相比，年龄≥65岁的受试者出现导致研究药物剂量调整(暂停用药或减量)的不良反应的人数更多(23%vs.17%)。这两类患者。和年龄较轻的患者相比，老年患者出现的3级或以上的不良反应更多(32%vs.28%)。可疑不良反应的报告药品获得批准后，报告可疑不良反应非常重要。此举能够保证对产品的风险-获益平衡进行持续的监测。

对活性成分或任何辅料过敏。本品不得与圣约翰草一起服用(见【药物相互作用】)。

EGFRT790M突变状态的评价当考虑使用本品治疗局部晚期或转移性NSCLC时，首先需要明确EGFRT790M突变的状态。应采用经过充分验证的检测方法对采自组织样本的肿瘤DNA或血浆样本中获取的循环肿瘤DNA(ctDNA)进行检测。在对肿瘤DNA(通过组织或血浆样本)的T790M突变状态进行检测时，必须使用稳健、可靠和敏感的检测方法。通过组织或血浆检测后，如果T790M突变为阳性，则提示可使用本品治疗。然而，如果使用的是血浆ctDNA检测，且结果为阴性，则在可能的情况下应再进行组织检测，这是由于血浆检测可能会出现假阴性的结果。间质性肺病(ILD)在临床研究中，在使用本品的患者曾观察到重度、危及生命或致死性的间质性肺病(ILD)或ILD样的不良反应(如非感染性肺炎)。暂停用药后，上述绝大多数事件均会改善或缓解。临床研究中排除了既往存在ILD病史、药物诱导性ILD、需要类固醇激素治疗的放射性肺炎及临床存在活动性ILD证据的患者(见[不良反应])。临床研究期间，在接受本品治疗的1221名患者中，有2.9％的患者出现了间质性肺病(ILD)或ILD样的不良反应(如非感染性肺炎)，其中有0.3％的受试者死亡。在两项II期研究期间，接受本品治疗的411名患者中有11名(2.7％)报告了ILD或ILD样不良反应，其中3或4级不良事件占0.7％，有1％的患者死亡。研究期间，有6.2％的日本裔患者出现了ILD，而亚裔患者和非亚裔患者的发生率分别为1.2％和2.4％(见[不良反应])。仔细检查出现肺部症状(呼吸困难、咳嗽、发热)急性发作和/或不明原因加重的患者，排除ILD。在对这些症状查找病因时，应暂停本品的用药。如果确诊为ILD，则应永久停用本品，并采取必要的治疗措施。QTc间期延长在服用本品的患者中出现过QTc间期延长。QTc间期延长可导致室性快速性心律失常(如尖端扭转型室性心动过速)或猝死的风险增加。AURAex或AURA2研究期间无心律失常事件报告(见[不良反应])。通过静息心电图(ECG)检测，这两项研究排除了心脏节律或传导方面出现临床显著性异常的患者(如QTc间期>470ms)(见[不良反应])。如果可能，患有先天性长QT间期综合征的患者应避免使用本品。患有充血性心力衰竭、电解质异常或使用已知能够延长QTc间期的药物的患者应定期接受心电图(ECG)和电解质的监测。至少两次独立心电图检测提示QTc间期>500ms的患者应暂时停用本品，直至QTc间期<481ms或恢复至基线水平(如基线QTc间期>=481ms)，此时可恢复用药，但应按表1进行减量。合并出现QTc间期延长和下列任何一种情况的患者需永久停用本品：尖端扭转性室性心动过速、多形性室性心动过速、严重性心律失常的症状或体征。心肌收缩力改变AURAex和AURA2临床试验中，具有基线和至少1次随访的LVEF评估的接受奥希替尼治疗的患者中2.4％(9/375)发生左心室射血分数(LVEF)下降>10％，且下降至<50％。根据已有临床试验数据，尚不能确定心肌收缩力的改变与本品有因果关系。对于有已知心血管风险及存在可能影响LVEF情况的患者，需要考虑监测心脏功能，包括在基线和服药期间测定LVEF功能。对于本品治疗期间出现心脏事件相关症状和体征的患者，需要考虑心脏监测包括LVEF功能测定。对驾驶及操纵机器能力的影响本品对驾驶和操作机器能力无影响或影响轻微。

男女性避孕育龄期女性服用本品期间应避免妊娠。此类患者在完成本品治疗后的下列时间内仍应使用有效的避孕措施：女性至少2月，男性至少4个月。合并服用本品后，不能排除激素类避孕药暴露量下降的风险。妊娠目前还没有妊娠女性使用本品的数据，或数据非常有限。动物研究提示本品具有生殖毒性(致胚胎死亡、胚胎生长迟缓、新生胎仔死亡，见[药理毒理])。根据作用机制及临床前数据，妊娠女性使用本品时可能对胎儿造成危害。除非患者的临床情况需要采用本品治疗，否则妊娠期间不得使用本品。哺乳目前尚不明确本品或其代谢产物是否会通过人的乳汁排泄。此外，目前也没有充分的信息表明本品或其代谢产物会经动物的乳汁排泄。然而，受乳的胎仔体内检出了本品及其代谢产物，而且对胎仔的生长和存活也产生了不良影响(见[药理毒理])。因此无法排除本品对受乳的婴儿会产生影响。因此，采用本品治疗期间应停止哺乳。生育能力目前尚没有有关本品对人体的生育能力产生影响的数据。动物研究的结果提示，本品对雌性和雄性的生殖器官有影响，而且会损害生育能力(见[药理毒理])。

年龄小于18周岁的儿童或青少年患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。目前还没有这方面的数据。

临床试验中，411例患者中187例(45％)为65岁或65岁以上，54例患者(13％)为75岁和75岁以上。基于年龄，未观察到有效性存在总体差异。探索性分析显示，与小于65岁的患者相比，在65岁和65岁以上患者中3级和4级不良反应的发生率较高(32％vs25％)，因不良反应剂量调整更频繁(23％vs17％)。

药代动力学相互作用强效CYP3A4诱导剂可导致本品的暴露量下降。本品可能增加BCRP底物的暴露量。可增加奥希替尼血浆浓度的活性物质体外研究证实，本品主要通过CYP3A4和CYP3A5进行I期代谢。在临床药代动力学研究中，与200mg每日两次伊曲康唑(一种强效CYP3A4抑制剂)合并给药不会对本品的暴露量产生临床显著性影响(曲线下面积(AUC)增加24％，Cmax下降了20％)。因此，CYP3A4抑制剂不太可能对本品的暴露量产生影响。目前尚未确定其它对本品有催化作用的酶类。可降低奥希替尼血浆浓度的活性物质在临床药代动力学研究中，合并服用利福平(600mg每日1次，共21天)会使本品的稳态AUC下降78％。同样，代谢产物AZ5104的暴露量也有所下降，其AUC和Cmax分别下降了82％和78％。建议应避免同时使用本品和CYP3A4的强诱导剂(如苯妥英、利福平和卡马西平)。CYP3A4的中度诱导剂(如波生坦、依法韦仑、依曲韦林和莫达非尼)也可降低本品的暴露量，因此应该慎用，如有可能也应避免使用。当奥希替尼与CYP3A的强诱导剂合并用药难以避免时，需要增加奥希替尼的剂量至每日160mg。停止服用CYP3A4的强诱导剂后三周，奥希替尼的剂量可恢复至每日80mg。本品禁止与圣约翰草合并使用(见[禁忌])。抑酸药物对奥希替尼的影响在临床药代动力学研究中，合并给予奥美拉唑并不会对本品的暴露量产生临床相关性影响。本品可与改变胃内pH值的药物合并使用，无需任何限制。服用奥希替尼后血浆浓度可能会被改变的其它活性物质根据体外研究的结果，本品是BCRP转运蛋白的一种竞争性抑制剂。在临床PK研究中，本品与瑞舒伐他汀(一种敏感的BCRP底物)合并使用后，后者的AUC和Cmax分别增加了35％和72％。服用本品时，如果患者合并服用了依赖BCRP进行分布且治疗指数较窄的药物，则应对其进行严密监测，以便及时发现因合并用药的暴露量增加而出现耐受性方面的变化。(见[药代动力学])。在临床PK研究中，本品与辛伐他汀(一种敏感的CYP3A4底物)合并使用后，后者的AUC和Cmax分别增加了9％和23％。该变化很小，因此不太可能具有临床意义。本品不太可能与CYP3A4的底物发生PK方面的相互作用。除CYP3A4外，我们未对受孕烷X受体(PXR)调控的其它酶的相互作用进行过研究。合并服用本品后，不能排除激素类避孕药暴露量下降的风险。

I/II期临床研究期间，有少部分患者每日服用奥希替尼的剂量曾达到240mg，但并未出现剂量限制毒性。在这些研究中，接受每日160mg和240mg的剂量本品的患者其典型的EGFR导致的AE(主要为腹泻和皮疹)的发生频率和严重程度较80mg剂量组出现了增加。但是在人体意外过量服药方面的经验还较为有限。其中的所有病例均为孤立的偶发事件，患者错误地加服了1次药物，并未出现临床后果。本品过量后，尚没有特殊的治疗。如果怀疑药物过量，则应暂停用药，并进行对症治疗。

在全球范围进行了两项单臂、开放的临床研究，入组患有EGFRT790M突变阳性的非小细胞肺癌且既往全身治疗(包括一种EGFR-TKI)出现进展的患者，分别为AURAex(II期扩展队列(n=201))和AURA2(n=210)。治疗前，所有患者都要求为经中心实验室EGFR突变检测为EGFRT790M突变阳性的NSCLC(研究中采用罗氏cobas?确定肿瘤组织的T790M突变状态)。所有患者接受本品80mg每日一次的剂量。这两项研究的主要疗效终点为基于盲态独立中心审核(BICR)根据RECISTv1.1评价的客观缓解率(ORR)。次要疗效终点包括：缓解持续时间(DoR)、疾病控制率(DCR)和无进展生存期(PFS)。总体研究人群(AURAex和AURA2)的基线特征有：中位年龄63岁；13％的患者年龄≥75岁；女性(68％)；白人(36％)；亚洲人(60％)。所有患者均接受了至少一种既往治疗。31％的患者(N=129)既往接受过1种治疗(仅EGFR-TKI治疗)，69％的患者(N=282)接受过2种或2种以上既往治疗。72％的患者从不吸烟，99％患者的世界卫生组织(WHO)体力状况评分为0或1分，39％的患者具有脑转移(稳定至少4周，且无需使用皮质类固醇激素治疗)。大多数患者(83％)在基线时已经出现了内脏转移。AURAex研究和AURA2研究的中位随访时间分别为6.9和6.7个月。AURA研究(I期)是一项开放、单臂剂量递增和扩展的I期研究，其中多个剂量扩展组包括271名患有局部晚期或转移性NSCLC的经治患者。在63名经中心实验室检测EGFRT790M阳性的经治患者的扩展队列中研究了本品80mg每日一次的疗效和安全性。既往治疗包括EGFR-TKI和化疗。该T790M阳性的研究人群(n=63)的人口学特征有：中位年龄60岁；女性(62％)；白人(35％)；亚洲人(59％)；世界卫生组织(WHO)体力状况评分0或1的患者(100％)；不吸烟者(67％)。既往治疗线数范围从1线到9线。中位随访时间为8.2个月。表5总结了AURA研究及研究的汇总分析(AURAex和AURA2)的疗效。表5.AURA研究的疗效结果 #1 #2在所有预先定义的亚组(治疗线数、种族、年龄和地区)分析中，客观缓解率都超过50％。在总体人群中，86％(227/263例)在首次影像学扫描时(6周)出现了疾病缓解；96％(253/263例)在第2次影像学扫描时(12周)出现了疾病缓解。在EGFRT790Mdenovo突变的患者中尚未进行临床研究。AURA17(n=171)是一项II期、开放性、单臂研究，评估奥希替尼(80mg，口服，每日一次)在亚太地区确诊为局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)(IIIB-IV期)、具有EGFR敏感型基因突变(EGFRm)和EGFRT790M突变阳性、既往接受已批准的EGFR-TKI药物治疗后出现疾病进展的患者中的安全性和疗效。在近期治疗时出现并证实疾病进展后，需要实施活检，以便中心实验室对EGFRT790M突变状态进行检测(研究中采用罗氏cobas?确定肿瘤组织的T790M突变状态)。本研究的有效性主要目的是盲态独立中心审核(BICR)通过RECIST1.1版本评估的客观缓解率(ORR)。有效性次要目的是评估缓解持续时间(DoR)，疾病控制率(DCR)和无进展生存期(PFS)。AURA17患者的基线特征如下：本研究中大部分患者为女性患者(117/171[68.4％]例)、亚洲患者(168/171[98.2％]例)和中国患者(148/171[86.5％]例)。研究入选时患者中位年龄为60.0岁(范围：26～82岁)，≥50且<65岁年龄组患者比例最大(79/171[46.2％]例患者)。31.6％的患者(N=54)既往接受过1种治疗(仅EGFR-TKI治疗)，68.4％的患者(N=117)接受过2种或2种以上既往治疗。大部分患者为转移性NSCLC(168/171[98.2％]例患者)、组织学类型腺癌(165/171[96.5％]例患者)并且WHO体力状况为1(145/171[84.8％]例患者)。基于基线时靶病灶(TL)长径总和，试验开始时肿瘤负荷平均值为66.1mm(sd，33.55)，且大部分患者基线TL大小为40至79mm(77/171[45.0％]例患者)。多数患者有内脏转移(141/171[82.5％]例患者)。中位随访时间为4.2个月。表6总结了AURA17研究的疗效。 #3

双铝泡罩包装，每盒30片(3板)。双铝泡罩包装，每盒10片(1板)。

36个月。

进口药品注册标准JX20160397。